Gary Lucas spielte schon als neunjähriger Gitarre und während der High School Waldhorn. An der Yale University studierte er Englisch, war aber nebenbei als College-Diskjockey und als musikalischer Leiter des Hochschulradios WYBC FM tätig. Anschließend ging er auf Reisen: In Wien hatte er ein Engagement als Gitarrist in Leonard Bernsteins Messe, dann blieb er zwei Jahre in Taiwan, wo er mit der von ihm gegründeten O-Bay-Gone Band lokal erfolgreich war.

Von 1980 bis 1982 spielte er in der Band von Captain Beefheart, an dessen Alben Doc At the Radar Station (1980) und Ice Cream For Crow (1982) er mitwirkte. Nachdem Beefheart seine Band aufgelöst hatte, arbeitete Lucas vorübergehend als Produzent. 1989 gründete er Gods & Monsters, eine Rockband mit wechselnder Besetzung, der unter anderem Jeff Buckley angehörte. 1991 erschien Lucas Solo-Album Skeleton At the Feast. Mit Jon Langford von den Mekons und Tony Maimone gründete Gary Lucas The Killer Shrews und spielte 1994 das gleichlautende Album ein. Weiter entwarf er eine Gitarrenbegleitung für den Stummfilm "Golem" (1920), die er mit dem Film aufführte. In den 90er Jahren schrieb er mit Joan Osborne den Hit "Spider Web".

Lucas ist auch als Komponist für Filme und Dokumentationen aktiv.